季銨鹽類抗菌在口腔材料里的應用

1.季銨鹽的結構

季銨鹽（quaternary ammonium salts，QAS）的結構通式為N+R1R2R3R4X－，不同的季銨鹽N+原子上所連基團的結構不同，X－陰離子也不同，從而具有不同的抗菌效果。季銨鹽由首基、聯接基團、和烷基鏈3大部分組成，其中，首基和烷基鏈共同構成抗菌基團，首基通常是吡啶或三烷基胺（三甲基、三乙基或三丁基），聯接基團通常是酯基或酰胺基;烷基鏈一般包含12～18個碳。

2.季銨鹽的抗菌機理

季銨鹽單體的抗菌機理與一般的含氮陽離子抗菌劑的抗菌機理相同。細菌細胞壁上帶負電荷，季銨鹽N+上帶正電荷，相遇時兩者相互吸引，季銨鹽能吸附到細菌上，將親脂側鏈尾部插入細菌胞膜，使胞膜的電平衡受到干擾，導致胞膜的完整性受到破壞，胞內容物外泄，細菌死亡。此外，季銨鹽還可以通過破壞細菌的蛋白和酶使其變性發揮抗菌作用。

季銨鹽單體是可聚合的抗菌劑。未聚合前，季銨鹽單體和其他傳統抗菌劑一樣，可以自由的發揮抗菌作用。當通過聯接基團聚合后，其抗菌基團也一同被固定在材料上，使其抗菌性能更穩定、抗菌時間更持久。

3.季銨鹽單體改性復合樹脂

1994年，Imazato等將季銨基團與甲基丙烯?；鶊F結合，成功合成首個季銨鹽型抗菌單體———甲基丙烯酰氧十二烷基嗅吡啶（Methacryloyloxydodecylpyridinium bromide，MDPB）。它與漱口水和牙膏中的常見成分———氯化十六烷基吡啶相似，是一種具有很強抗菌作用的抗菌劑。研究表明，MDPB能殺滅口腔內多種細菌。它除了對牙冠齲損處的厭氧菌有抑制作用外，對根面齲的致齲菌如放線菌、白色念珠菌等也有抑制作用。Imazato等將MDPB單體添加到樹脂基質中。

季銨鹽作為非溶出性抗菌材料，其優點十分明確，不影響材料的機械性能、抗菌效果比較持久，在人工唾液內浸泡3個月后，其抗菌能力與機械性能并未產生變化。然而，MDPB改良復合樹脂只能對與其相接觸的細菌具有抑制作用：只能減少材料表面細菌的粘附，對材料周圍未與其接觸的細菌不能發揮作用。此外，固化后的MDPB單體，被固定于樹脂基質中，不能像自由狀態的單體一樣有效的穿透細菌的細胞壁和細胞膜，因此不能發揮殺菌功能，一般僅具有抑菌功能。將抗菌單體直接添加到復合樹脂中，添加量有限，超過一定的范圍則會有不完全聚合的抗菌單體溶出，影響材料的生物安全性能和機械性能，也難以更有效的發揮抗菌作用。

因此，Imazato等又進行進一步的嘗試。他們將抗菌單體預聚合后再磨成粉末，得到抗菌單體預聚物樹脂填料（PPFR），用于復合樹脂的抗菌改性。實驗表明，這種方法能夠使得抗菌成分濃度達到18%，并且，這種改性樹脂對菌斑的聚集有更可靠的抑制作用。除此之外，Namba等將氯化十六烷基吡啶（cetylpyridinium chloride，CPC）加入到樹脂基質中，發現固化有3%濃度CPC的改性樹脂對變形鏈球菌具有接觸抗菌作用。水老化7天后，材料仍具有抗菌作用。由于甲基丙烯酸單體只含有一個聯接基團，使其在與樹脂基質單體聚合時交聯率十分有限，一方面限制抗菌單體添入樹脂基材料中的比例，使改性材料只具有較小的抗菌作用，另一方面，未聚合的抗菌單體易從樹脂基材料中析出，不利于口腔健康。

為了解決這些問題，黃鸝又合成兩種新型雙甲基丙烯酸酯基季按鹽功能單體：2—（甲基丙烯酰氧乙基）—正十二烷基—甲基溴化銨（MAE-DB）和2—（甲基丙烯酰氧乙基）—正十六烷基—甲基溴化銨（MAE-HB），其分子結構中既含有抗菌基團，又同時含有2個聯接基團，既能與樹脂基質單體共聚，又能與抗菌單體發生均聚，形成高度交聯的網絡系統，有助于提高抗菌單體的添加量，減少未聚合單體數量，使改性樹脂基材料具有更顯著的抗菌性能、更高的機械強度及更好的生物相容性。

實驗結果表明，具有2個聯接基團的季銨鹽單體MAE-DB、MAE-HB，與樹脂基材料交聯率高，聚合充分，改性樹脂基材料具有抗菌性能更顯著，殘余單體量更少、生物相容性更佳等優勢，具有良好的應用前景。

4.季銨鹽單體改性牙本質粘結劑

Imazato等將MPDB單體添加到商品名為Liner Bond 2 system的牙本質粘結劑預處理劑中。預處理劑在整個粘結系統中十分重要，因為它是直接接觸牙體組織并能流入牙本質小管中的材料。通過大量的體外實驗證明，當添加的MDPB濃度為5%時，該改性處理劑可在30s內殺滅窩洞內包括變形鏈球菌、放線菌、乳酸桿菌在內的全部細菌，同時，不會對粘結強度產生任何影響。Li等將二甲基丙烯酸酯（QADM）同時加入到商品名為SBMP的牙本質粘結劑預處理劑和粘結劑中，發現改良的SBMP粘結劑對其表面的細菌具有抑制作用，而對于未與其接觸的細菌并無作用。

相似的實驗還有，Cheng等人將另一種季銨鹽單體甲基丙烯酸二甲胺乙酯（dimethylaminododecyl methacrylate，DMADDM）同時加入到SBMP的預處理劑和粘結劑中，實驗證明，DMADDM單體的抗菌性能強于QADM，它能抑制菌斑生物膜的生長及新陳代謝，同時也能抑制乳酸的產生。DMADDM改性牙本質粘結劑能夠殺死窩洞中殘余的細菌及從邊緣侵入的細菌，因此能有效抑制繼發齲的發生。陳吉華等將另一種季銨鹽單體甲基丙烯酰氧乙基—正十六烷基—二甲基氯化銨（DMAE-CB）添加到商品化的牙本質粘結劑Single Bond 2中，獲得DMAE-CB改性粘接劑，DMAE-CB可以賦予粘接劑持久穩定的接觸性抗菌活性，并且不影響其本身的粘接性能。

5.季銨鹽單體改性自酸蝕粘結劑

Ozer等將MDPB單體添加到自酸蝕粘結劑中，成功研制并開發出商品，兩步法自酸蝕粘結劑，ClearfilProtectBond。發現MDPB具有窩洞消毒作用，使得臨床上在治療齲損時，能更大程度的保留活髓，也更有效的減少繼發齲的發生。通過體外試驗發現，無論是人工塑料牙，或是新鮮的離體牙，MDPB改性自酸蝕粘結劑都能夠在20s內殺滅窩洞內的全部細菌。進一步的動物實驗同樣表明，MDPB改性自酸蝕粘結劑具有抗菌作用，在7天、30天、75天時分別檢測，發現窩洞內都沒有細菌再生，并且在第75天時，實驗組的牙齒牙髓仍處于健康狀態，而不含MDPB的對照組牙髓處于中到重度的炎癥狀態。目前，ClearfilProtectBond已成功商品化并廣泛應用于臨床。

6.季銨鹽單體改性窩溝封閉劑

李鋒等將DMAE-CB添加到窩溝封閉劑Heliosea中，發現DMAE-CB改性封閉劑固化后具備一定的抗菌活性，可以抑制變形鏈球菌的生長和黏附，破壞細菌胞膜的完整性，老化處理后改性封閉劑材料仍表現出一定的抗菌活性，表現為接觸性抑菌。另外，少量DMAE-CB抗菌單體的添加并沒有對窩溝封閉劑本身的機械性能造成影響，封閉劑在牙釉質表面的接觸角、聚合轉化率、硬度和微滲漏情況均沒有明顯變化，具有臨床應用的可行性。

7.季銨鹽改性義齒基托材料

假絲酵母菌存在于25%～50%的健康個體中，但在義齒佩戴患者中，其存在率高達60%～100%。假絲酵母菌可直接或通過細菌生物膜附著于義齒基托材料甲基丙烯酸基質中。白色念珠菌是假絲酵母菌中最常見的一型，它的存在往往導致口腔炎癥的發生，其中就包括義齒性口炎。Stopiglia等將一種季銨鹽單體2—（甲基丙烯酰氧乙基）三甲基氯化銨（［2-（methacryloyloxy）ethyl］trimethylammoniumchloride，MADQUAT）加入到義齒基托樹脂材料和義齒基托軟襯材料中，發現改性后材料具有抗真菌能力，當其添加濃度升高時，具有殺真菌能力，有效減少白色念珠菌對基托材料的附著，減少義齒性口炎的發生。

8.季銨鹽改性正畸粘接劑

據文獻報道，正畸治療過程中，有60.9%的患者會發生釉質脫礦。Melo等將季銨鹽甲基丙烯酸二甲胺乙酯（DMADDM）加入到成品正畸粘接劑中，通過托槽剪切強度試驗證明，DMADDM改性正畸粘接劑并不影響托槽粘接強度，并通過MTT法和死/活菌染色法證明其具有抗菌性能。由此可見，在2～3年的正畸療程中，可有效減少托槽周圍釉質白斑的形成。

9.季銨鹽單體在種植體領域的應用

種植體周圍炎是導致種植體松動脫落的主要原因，而口腔內細菌是引起種植體周圍炎的源頭。因此，在種植體表面形成一層能夠阻止細菌附著及生物膜形成、但又不影響牙齦細胞的結合的涂層就顯得十分重要。目前種植體的主要材料是純鈦或鈦合金，德國科學家將季銨鹽DMMEP和DCAMA按不同比例合成在一起，合成一種新型季銨鹽，并將其涂在種植體表面上形成“抗菌涂層”，并進行抗菌性能的檢測，發現該涂層確有抗菌效果，當DMMEP所占比例高于50%時，該涂層能夠減少種植體表面細菌附著的數量。

10.季銨鹽殼聚糖的應用

殼聚糖季銨鹽是殼聚糖極其重要的一類衍生物，具有無毒、抗菌活性高和適用范圍廣的特點，是一類較為理想的抗菌材料。在醫學領域，已用于組織工程中的皮膚支架材料，骨組織替代片，人工眼角膜，血液透析膜等方面，對促進傷口愈合也有很好的效果。在口腔領域中，Song等使用2種不同的方法將殼聚糖季銨鹽添加到樹脂基中去，并通過體外試驗發現該新型牙科材料的強度不受影響，且具有明顯的抗菌性能。

綜上，季銨鹽單體在口腔領域，包括牙體牙髓、修復、正畸甚至種植領域都已有較為深入等研究和廣泛的應用。Murata等研究發現，季銨鹽的抗菌性能和其碳鏈長度有關。當碳鏈長度在3～16時，隨著碳鏈長度的增加，其抗菌性能逐漸增強，但當其長度增加到18時，抗菌性能反倒下降?；谀壳暗难芯?，添加到口腔各領域材料的季銨鹽的碳鏈長度都小于16，因此，合成具有16個碳鏈的季銨鹽、并將其添加到各材料中，合成抗菌性能更強的口腔材料，可能將成為今后研究的重點。因季銨鹽材料屬于接觸性抗菌，對在材料周圍、不與其接觸的細菌并不會發揮作用，蛋白在材料表面的粘附會進一步削弱該抗菌材料的接觸抑菌作用。因此。還需要進一步的研究來解決這些問題，尋找抗蛋白試劑并將其與季銨鹽聯合使用可能會增強材料的抗菌性能，這也將是今后研究的新方向。